Un estudio internacional con participación de Ace Alzheimer Center Barcelona identificó nuevas señales genéticas relacionadas con el riesgo de desarrollar Alzheimer de inicio tardío y encontró que algunas variantes pueden tener efectos diferentes dependiendo del perfil genético de cada persona.
La investigación, publicada en la revista Nature Genetics, analizó información genética de cientos de miles de participantes y puso especial atención en el gen APOE, considerado uno de los principales factores genéticos relacionados con el riesgo de desarrollar la enfermedad.
El análisis incluyó datos de 24 mil 033 personas con Alzheimer y 363 mil 161 controles con el perfil APOE e3/e3; 29 mil 122 casos y 164 mil 206 controles con APOE e4, así como 2 mil 606 casos y 70 mil 388 controles con APOE e2.
El gen APOE presenta diferentes variantes. La APOE e4 es el principal factor de riesgo genético conocido para el Alzheimer de inicio tardío, aunque su presencia no significa que una persona necesariamente desarrollará la enfermedad. En contraste, la variante APOE e2 suele estar asociada con un menor riesgo.
Al separar a los participantes de acuerdo con su perfil de APOE, los investigadores encontraron señales genéticas cuyo efecto disminuía en presencia de APOE e4, mientras que otras mostraban un efecto mayor entre quienes portaban esta variante.
Pablo García González, investigador de Ace Alzheimer Center Barcelona y autor principal del estudio, destacó que uno de los principales hallazgos consiste en comprobar que determinadas señales genéticas pueden comportarse de manera diferente según el perfil de APOE.
Entre los resultados destacó el gen DDHD1. Una variante localizada cerca de este gen se relacionó con un menor riesgo de Alzheimer específicamente entre personas portadoras de APOE e4. La misma variante también se asoció con una menor expresión de DDHD1, por lo que los investigadores plantean que esta vía podría ser de interés para comprender mejor los mecanismos de la enfermedad y explorar posibles objetivos terapéuticos.
El estudio también encontró diferencias en los mecanismos biológicos asociados con cada perfil genético. Entre los portadores de APOE e4 sobresalieron procesos relacionados con la respuesta inmunitaria, mientras que otros mecanismos característicos del Alzheimer, como la acumulación de proteína amiloide y los ovillos de tau, aparecieron en distintos perfiles de APOE.
Los autores plantean que incorporar el genotipo APOE desde el diseño de futuros ensayos clínicos podría contribuir a identificar diferencias en la respuesta a determinados tratamientos, los mecanismos biológicos involucrados y el riesgo de efectos adversos.
Esta consideración adquiere especial relevancia en el desarrollo de terapias dirigidas contra el amiloide, debido a que ensayos recientes han señalado diferencias en la eficacia y en el riesgo de eventos adversos graves entre personas portadoras y no portadoras de APOE e4.
Los resultados refuerzan la importancia de analizar el riesgo genético del Alzheimer de manera integral, considerando la interacción entre distintas variantes y no únicamente el efecto individual de cada una.